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In der Serie „Samantha Who?“ geht es um die Samantha Newly (Christina Applegate), die Opfer eines Unfall mit Fahrerflucht wird. Nach acht Tagen erwacht sie aus einem Koma. Als Folge hat sie eine Amnesie und muss versuchen ihr Leben, ihre Beziehungen und sich selbst neu zu ordnen. Ihre Familie und Freunde scheinen jedoch irgendetwas vor ihr zu verheimlichen. Nach einer Weile beginnt sie zu begreifen, dass sie in ihrem früheren Leben eine unerträgliche Person war, die mehr Feinde als Freunde hatte. Als Samantha herausfindet, dass der Unfall eigentlich ein Mordversuch war, ist sie wenig überrascht.

In der Serie geht es um die Immobilienmaklerin Samantha Newly, die nach einem Unfall ins Koma fällt und nach einigen Tagen ohne Langzeitgedächtnis wieder erwacht.

Zwar kann sie sich an die verschiedensten Dinge erinnern, nicht jedoch daran, wer sie ist. Im weiteren Verlauf der Serie gilt es ,ihr Leben wieder zu entdecken und zu erkennen, dass ihre Persönlichkeit alles andere als nett war. So hat sie über Jahre keinen Kontakt mehr zu ihren Eltern gehabt, bei denen sie nun wieder einzieht. Zudem hat sie ihren Verlobten, von dem sie sich kurz vor ihrem Unfall getrennt hat, lange Zeit betrogen.