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Die Serie „Proof“ handelt von einer Chirurgin, die gebeten wird, sich um medizinische Fälle mit übernatürlichem Hintergrund zu kümmern. Die Chirurgin wird mit Fällen von Reinkarnation, außerkörperlichen Erfahrungen und auch Heimsuchungen zu tun haben. Sie selbst ist eigentlich eine knallharte Wissenschaftlerin, nach dem tragischen Tod ihres Sohnes jedoch aus der Bahn geworfen. So nimmt sie die Herausforderung an einen Beweis (Proof) dafür zu finden, dass die menschliche Existenz nicht mit dem Tod endet.

Jennifer Beals übernimmt die Hauptrolle von Dr. Carolyn Tyler. Joe Morton schlüpft in die Rolle von Dr. Charles Russell, den ernsten, trockenen und einschüchternden Chef des Krankenhauses für das Tyler arbeitet. Er hat zwar seine Schwierigkeiten Tyler im Zaum zu halten, aber weiß ihre Fähigkeiten und ihre Hingabe für den Beruf zu schätzen.

Matthew Modine spielt als Ivan Turing den Auftraggeber von Tyler: Ivan ist ein Multi-Milliardär, der sein Geld mit der Entwicklung neuer Technologien verdient hat doch nun mit der Aussicht konfrontiert wird, dass ihn der Krebs dahinraffen wird. Annie Thurman porträtiert Tylers Tochter, die nach dem Tod ihres Bruders zunehmend von ihrer Mutter entfremdet ist. Sean Gleeson porträtiert Tylers Exmann Dr. Len Bayliss.

Callum Blue porträtiert den charmanten Bestsellerautor Peter Van Owen der behauptet, medial begabt zu sein. Edi Gathegi spielt den sudanesischen Assistenzarzt Zek, der Tyler bei ihrem Forschungsprojekt unterstützt. Caroline Rose Kaplan porträtiert Ivans persönliche Assistentin.