Gemeinsam sind die beiden ungleichen Brüder ein unschlagbares Team: Der couragierte FBI-Agent Don Eppes (
Rob Morrow) und das introvertierte Mathematik-Genie Charlie (
David Krumholtz), den Don bei schwierigen Fällen als Berater engagiert. Denn Charlie kann wissenschaftliche Formeln und Gesetzmäßigkeiten auf die Realität übertragen. So berechnet er beispielsweise aus den unterschiedlichen Tatorten eines Serienkillers dessen möglichen Wohnort, analysiert eine Bankraubserie oder findet über seine Auswertungen die Erklärung für eine rätselhafte Krankheit.
Bei ihren verblüffenden Fällen werden die beiden von Don’s Partnerin Terry Lake (
Sabrina Lloyd) und dem FBI-Neuling David Sinclair (
Alimi Ballard) unterstützt. Obwohl ihr Vater Alan (
Judd Hirsch) froh über das Teamwork seiner Söhne ist, befürchtet er, dass ihr Ehrgeiz zu Konflikten führen könnte. Charlie wird von seinem Kollegen, dem Physiker Dr. Larry Fleinhardt (
Peter MacNicol) gedrängt, sich mehr seiner Arbeit an der Universität zu widmen, als um FBI Angelegenheiten. Inspiriert von der Aktualität veranschaulicht NUMB3RS, wie der Mix von Polizeiarbeit und Mathematik ungeahnte Enthüllungen liefert und die verwirrendsten Kriminalfragen beantwortet.
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