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Zum ersten Mal wird verraten, wie Monster wirklich sind. Und es ist kaum zu glauben: Da gibt es Angsthasen und Draufgänger, Schussel und Streber, Sensibelchen und Schlauköpfe. Die absoluten Superstars in der Monsterwelt sind der riesige, gutmütige Sulley und sein vorlauter, glubschäugiger Assistent Mike. Doch eines Tages ist etwas geschehen, was eigentlich nie, aber auch wirklich nie hätte passieren dürfen: Ein Menschenkind ist in die Monsterwelt gelangt. Sofort gerät dort alles völlig aus den Fugen, denn Kinder gelten in der Monsterwelt als hochgradig giftig! Nur Sulley schließt die kleine Buh in sein großes Herz und setzt alles daran sie wieder in ihr Kinderzimmer zurückzubringen. Aber das ist gar nicht so einfach, und Sulley, Mike und Buh stolpern von einem urkomischen Chaos ins nächste ...

In der Monster-AG-Fabrik gehen die Bösewichte eifrig ihrer Arbeit nach: Über Schranktüren schleichen sie sich in Kinderzimmer ein und sammeln die Angstschreie ihrer Bewohner, die den Strom für Monstropolis liefern. Ungekrönter Star unter den einfallsreichen "Schreckeinjagern" ist Sully. Dem passiert eines Tages ein folgenschweres Missgeschick: Das kleine Mädchen Boo, dem er wie gewohnt einen kräftigen Schock versetzen will, verkrallt sich in sein Fell. Als er dann mit dem Kind in die Fabrik zurückkehrt, bricht das totale Chaos aus...