Dracu und seine Anhänger werden im vierten Teil der Reihe vor ihre bisher schwierigste Aufgabe gestellt: Van Helsing entwickelt eine mysteriöse Erfindung, die sich als unausgereifte Idee erweist. Der „Monsterfication Ray“ besitzt noch zahlreiche Fehlfunktionen, wodurch der Ober-Vampir und seine Monsterfreunde in Menschen verwandelt werden und der einzige Mensch unter ihnen, Johnny, zum Monster wird! Dracula ist von nun an seinen Kräften beraubt und kann sich zu seinem Leidwesen nicht mehr in eine Fledermaus verwandeln oder fliegen. Johnny hingegen liebt seine neue Rolle als Monster sehr und will am liebsten nie wieder ein Mensch werden. Doch die Freude täuscht nicht über die Tatsache hinweg, dass diese Situation nicht so bleiben kann. Gemeinsam mit Mavis (Selena Gomez) und den restlichen nun zu Menschen gewordenen Monstern, begeben sie sich auf eine abenteuerliche Reise um die Welt, um einen Weg zu finden, sich zurückzuverwandeln, bevor es für immer zu spät ist.
Im vierten Film-Abenteuer muss die Patchwork-Familie einen Verwandlungsstrahler unter Kontrolle bringen, der Draculas schlimmste Albträume weckt.
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