„Die Pest“ beginnt mit der Rückkehr Mateos (Pablo Monlenero) in seine andalusische Heimatstadt Sevilla, wo er den Sohn eines Freundes finden soll, aber sofort verhaftet wird. Der ehemalige Ketzer hatte verbotene Bücher gedruckt und erwartet die Todesstrafe, doch der katholische Generalinquisitor Celso de Guevara (
Manolo Solo) bietet ihm unter einer Bedingung die Begnadigung an. Während die Stadtmauern aufgrund der Beulenpest geschlossen werden, soll eine Mordserie aufklären, bei der die Opfer mit dem Zeichen des Teufels markiert werden. Hinweise deuten auf eine Verschwörung hin. Kann wirklich der Anführer der Protestanten hinter der Mordserie stecken?
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