Michael Scofield (
Wentworth Miller) befindet sich in einer verzweifelten Situation: Sein Bruder Lincoln Burrows (
Dominic Purcell) sitzt in einer Todeszelle des Fox River State Gefängnisses. Er wurde wegen des Mordes am Bruder der amerikanischen Vize-Präsidentin verurteilt. Eine Überwachungskamera hatte die Tat aufgenommen. Lincoln beteuert jedoch nach wie vor seine Unschuld: Er habe den Mann zwar tatsächlich töten wollen. Als er an den Tatort kam, sei jener aber schon tot gewesen.
Niemand glaubt ihm - außer seinem Bruder. Nachdem alle legalen Mittel ausgeschöpft sind, um die Hinrichtung zu verhinden, fasst Michael den tollkühnen Beschluß, Lincoln aus dem Gefängnis zu befreien. Als Ingenieur, der selbst am Umbau der Gefängnisanlagen beteiligt war, konzipiert er einen minutiös durchdachten Fluchtplan. Um ihn zu verwirklichen, begeht er einen halbherzigen Banküberfall, der zu seiner Verurteilung und Inhaftierung im gleichen Gefängnis wie sein Bruder führt.
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Nachdem im Programmplan der Midseason (der Zeitraum von Januar bis Mai) Prison Break schon keinen Programmplatz bekommen hatte, wird nun gemunkelt, dass Fox die Serie mit einem 2-stündigen Serienfinale, welches extra geordert worden ist, beenden will. weiter... 
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