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„The Big C“ handelt von Cathy Jamison (Laura Linney). Eine Frau, die sich immer an die Regeln gehalten hat - bis sie mit der Diagnose Krebs konfrontiert wird. Doch anstatt aufzugeben, entscheidet sich Cathy endlich zu leben.

Cathy war immer ein konservativer und strukturierter Mensch - die perfekte Vorstadt-Ehefrau und Mutter. Ihre Krebsdiagnose gibt ihr den Mut ihr Leben zu ändern und Herausforderungen anzugehen. Sie ist es leid, die Vernünftige zu sein - jetzt will sie sich gehen lassen. Das erste Mal in ihrem Leben trifft sie ihre eigenen Entscheidungen, die ihre Bedürfnisse stillen und nicht die der anderen. Doch als die Wahrheit über ihre Krankheit bekannt wird, realisiert sie erst, was ihre Entscheidungen bedeuten und wie diese sich auf die Menschen um sie herum auswirken.

Nachdem Cathy ihre Diagnose bekommen hat, macht sie ihrem Ärger endlich Luft und konfrontiert ihren unreifen Ehemann (Oliver Platt), ihren verzogenen Sohn (Gabriel Basso) und ihren wahlobdachlosen, unverblümten Bruder mit ihrer neuen Seite. Neue Beziehungen geht Cathy mit ihrer griesgrämigen Nachbarin Marlene (Phyllis Somerville), mit der frechen Schülerin Andrea (Gabourey Sidibe) und mit der neurotischen Freundin Rebecca (Cynthia Nixon) ein. Cathy verzichtet auf eine Behandlung der Krankheit und genießt ihr Leben aus vollen Zügen. Doch als die Wahrheit herauskommt und Marlene plötzlich ihr Leben beendet, ändert Cathy ihre Meinung. Sie meldet sich für eine zermürbende experimentelle Behandlung an, dessen Ergebnis mehr als ungewiss ist.